ドーパミンシグナルはマクロファージ脂肪酸酸化を再プログラム化し、CXCL10–CXCR3軸を介したNETosis抑制により急性肺傷害を軽減する

概要

ドーパミンはCPT1A依存的脂肪酸酸化へマクロファージ代謝を転換し、MAPK/NF-κBおよびNLRP3シグナルを抑制する。これによりIL‑10を介したCXCL10–CXCR3軸抑制が生じ、好中球NETosisを抑えて急性肺傷害を軽減する。この保護機構はヒトマクロファージでも保存されている。

主要発見

• ALIでドーパミン回転が亢進し、D1様受容体経由のシグナルがマクロファージのCPT1A依存的脂肪酸酸化とミトコンドリア機能を高める。
• ドーパミンはMAPK/NF-κB・NLRP3活性化を抑制し、IL‑10分泌を促進してCXCL10–CXCR3軸を抑える。
• CXCL10–CXCR3シグナル抑制により好中球過剰活性化とNETosisが抑えられ、肺傷害が軽減される。
• この保護機構は健常者およびARDS患者由来ヒトマクロファージでも保存されている。

臨床的意義

選択的D1様受容体作動薬や脂肪酸酸化増強策によりマクロファージ再プログラム化とNETosis抑制が期待され、CXCL10–CXCR3は薬力学的バイオマーカーとなり得る。

限界

• 主に前臨床であり、ARDSにおけるドーパミン経路標的化の用量設定・安全性・有効性は未検証。
• ドーパミン/D1作動薬の全身性作用による循環動態への影響が交絡となり得るため、慎重な設計が必要。

今後の方向性

選択的D1作動薬、CPT1A調節薬、CXCL10–CXCR3阻害薬のALI/ARDSモデルと初期臨床試験での評価、免疫代謝再プログラム化を追跡するバイオマーカー開発が求められる。