三重インターフェロン経路欠損はヒトウイルス受容体非依存的にマウスをヒト呼吸器ウイルス感染に感受化させる

概要

IFNAR/IFNGR/IFNLRの三重受容体欠損マウス（AGL）を開発し、ヒト受容体の導入なしに多様なヒト呼吸器ウイルス感染が成立することを示した。III型IFNがI/II型を補完する層状の防御機構を裏付けるとともに、病態解明や抗ウイルス薬評価のユニバーサル前臨床モデルとしての価値を実証した。

主要発見

• IFNAR/IFNGR/IFNLRの同時欠損（AGLマウス）により、ヒト受容体非依存で多様なヒト呼吸器ウイルス感染が成立。
• III型インターフェロンシグナルはI/II型の下層に位置する第二の抗ウイルス前線として機能。
• サル痘ウイルスやパラインフルエンザに対する抗ウイルス薬の概念実証で、本モデルの創薬橋渡し有用性を実証。

臨床的意義

前臨床段階ながら、複数の呼吸器ウイルスに対する抗ウイルス薬やワクチンのin vivo有効性・安全性評価を加速し、パンデミック対策や備えに資する。

限界

• 全身的なIFN経路欠損はヒトの一般的免疫状態を反映しない極端な感受性を生む。
• 免疫健常宿主に比べ、病原性や組織指向性を過大評価する可能性。

今後の方向性

臓器・細胞特異的IFN欠損モデルへの拡張、抗ウイルス薬・ワクチン評価の拡充、ヒト化免疫要素の導入により翻訳性のさらなる向上を図る。