hPSC由来肺オルガノイドにより明らかになった、細胞外マトリックス剛性が規定する領域特異的な肺上皮分化

概要

剛性可変ハイドロゲルを用い、ECM剛性がhPSC由来肺オルガノイドの領域特異的分化を規定することを示しました。剛性低下で近位から遠位の気道上皮構成が生じ、剛性上昇でAT2/AT1成熟とAT2→AT1移行が促進されました。機械受容経路が関与し、SARS-CoV-2変異株の感染嗜好性も再現しました。

主要発見

• ECM剛性はhPSC由来肺オルガノイドの領域特異的分化を制御する。
• 剛性上昇はAT2/AT1の成熟とAT2からAT1への移行を促進する。
• 機械受容経路が分化決定を媒介し、オルガノイドはSARS-CoV-2変異株の感染嗜好性を再現する。

臨床的意義

前臨床段階ながら、剛性調節オルガノイドは領域特異的病態の解明、再生戦略の最適化、吸入治療薬や変異株別抗ウイルス応答の評価に資するモデルとなります。

限界

• 前臨床のin vitroモデルであり、剛性シグナルのin vivo検証が必要
• 肺各領域のin vivoにおけるECM剛性の定量マッピングは提示されていない

今後の方向性

ヒト肺内の剛性ランドスケープを定義し、血管・免疫コンパートメントとの共培養を進め、抗ウイルス薬や再生療法の精密評価に本プラットフォームを展開する。