AMPK/USP10ループによるACE2活性化：肺高血圧症への意義

概要

ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症およびげっ歯類肺高血圧症の肺血管内皮ではUSP10が低下していた。AMPK/USP10正のフィードバックループを活性化すると、ACE2のSer-680リン酸化とLys-788脱ユビキチン化が増加し、内皮ACE2と肺血管開存性が維持され、遺伝子改変マウスおよびリラグルチド投与マウスで肺高血圧症が軽減した。

主要発見

• ヒト特発性肺動脈性肺高血圧症およびげっ歯類肺高血圧症の肺血管内皮でUSP10が低下していた。
• AMPK/USP10ループの活性化はACE2のリン酸化と脱ユビキチン化を促進し、内皮ACE2の恒常性と肺血管開存性を支持した。
• 内皮USP10の過剰発現およびリラグルチド投与はいずれもマウスの肺高血圧症を軽減した。

臨床的意義

本研究は、リラグルチドなどのGLP-1受容体作動薬を肺高血圧症の補助療法または疾患修飾療法として検討する根拠を示す。実臨床での有効性、適切な患者集団、用量、既承認肺高血圧症治療薬との相互作用、心血管安全性を臨床試験で評価する必要がある。

限界

• 根拠の大部分は前臨床研究であり、肺高血圧症患者を対象とした無作為化臨床試験の結果は示されていない。
• GLP-1受容体作動薬の保護効果にはAMPK/USP10以外の機序も関与する可能性があり、臨床的に適切な用量と患者表現型は不明である。

今後の方向性

今後は肺高血圧症患者でAMPK/USP10–ACE2経路を確認し、経路活性のバイオマーカーを同定するとともに、標準肺高血圧症治療との併用下でGLP-1受容体作動薬を対照試験で評価すべきである。