敗血症誘発性急性肺障害におけるTBC1D15の役割：ミトコンドリア恒常性とマイトファジーの制御

概要

敗血症で低下するTBC1D15を過剰発現すると、病的なミトコンドリア‐リソソーム接触時間が短縮し、マイトファジーが回復してSI-ALIモデルで肺傷害と炎症が軽減しました。この保護効果はマイトファジー依存的であり、薬理学的阻害により消失しました。

主要発見

• TBC1D15は敗血症患者血液・単球、SI-ALIマウス肺、MLE-12細胞で低下していた。
• TBC1D15過剰発現は肺傷害・炎症を軽減し、マイトファジーとミトコンドリア機能を促進した。
• Bafilomycin A1によるマイトファジー阻害でTBC1D15の保護効果は消失した。
• TBC1D15ノックダウンはミトコンドリア‐リソソーム接触を延長し、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスを悪化させた。

臨床的意義

敗血症誘発性肺障害におけるマイトファジー増強戦略やTBC1D15標的化の可能性を示唆します。臨床応用には安全性・有効性の検証が必要です。

限界

• ヒト介入データのない前臨床研究である
• 過剰発現やウイルスベクター投与は臨床手法に直結しない可能性がある

今後の方向性

敗血症におけるTBC1D15の上流制御因子を解明し、TBC1D15/マイトファジーを制御する低分子を探索、大動物モデルで有効性を検証したうえで臨床試験へ進める。