敗血症 - 論文一覧

MARSとGAinSのデータを統合し、炎症・止血/線溶・インターフェロン/リンパ系に特徴を持つ3つの合意サブタイプ（CTS1–3）を提示した。VANISH試験コホートやウガンダコホートで外部検証され、CTS2ではコルチコステロイドの有害シグナルが示唆され、試験設計や治療層別化に直結する。

本研究は、18臓器および主要血球型にわたる血漿タンパク質の臓器由来を結び付ける質量分析アトラスを構築し、RNA/タンパク質リソースと統合しました。本手法は敗血症を含む6つの患者コホートで臓器濃縮タンパク質の変化を検出し、精密診断と病態解明に資する拡張可能な枠組みを提供します。

37コホート・7,074例超の解析から、骨髄系・リンパ系の失調を定量化するシグネチャーを構築し、敗血症での重症度・死亡と関連し、ARDS・外傷・熱傷にも保存されることを示した。さらにRCTの事後解析で、アナキンラやコルチコステロイドの効果が失調状態で異なる可能性が示された。

本研究は、敗血症アウトカムに関与するIGFBP6を同定し、IGF非依存のIGFBP6–PHB2–STAT1/Akt経路が遊走と殺菌能を抑制する機序を解明した。遺伝学的・薬理学的介入でCCL2発現・菌排除・生存が回復し、IGFBP6はバイオマーカーかつ治療標的として提示された。

本研究は、単一細胞転写、免疫受容体配列、CITE-seq、バルクRNA、プロテオミクスを統合した大規模ヒトコホート解析により、成人と小児の敗血症において感染部位が免疫プログラムを規定し、NR4A2関連シグネチャを含む特徴的な状態を示すことを明らかにした。部位特異的免疫状態と候補バイオマーカーの参照地図を提供する。

炎症によりカテプシンKがANGPT2を25/50 kDa断片へ切断し、Tie2拮抗化を介して敗血症の内皮不安定化を惹起する。カテプシンK阻害（オダナカチブ）はマウス敗血症の生存率を改善し、患者の循環ANGPT2断片は不良転帰と関連した。

発熱正期産乳児では、腸管外感染の63%で侵襲部位病原体と同一の腸内株（>99.999% ANI）が検出され、腸管がリザーバーであることが支持された。E. coli感染例では腸内E. coliの相対量が高く、同一遺伝子型の定着例でB2系統群と毒力因子座の豊富化がみられた。

微生物学的に確定した新生児敗血症で時系列トランスクリプトーム解析により、バンコマイシン開始後24時間以内に逆転する治療反応性宿主遺伝子シグネチャーが同定され、臨床改善と整合しました。適応免疫経路の変化は予想外に速く、小児・成人でも保存され、予後評価指標への翻訳と新生児敗血症における抗菌防御の一過性亢進を示唆しました。

3コホートで、3種バイオマーカー（PCT、sTREM-1、IL-6）により、臨床重症度とは独立して免疫失調（DIP段階・cDIP）を高精度に定量化した。5外部コホートで検証され、cDIP増加は死亡・二次感染の増加と関連。CAPE CODの再解析では、重度の免疫失調例に限ってヒドロコルチゾンで生存利益を示した。

2段階研究でBEYONDリスクスコアを開発後、二重盲検RCTにより精密ベズロトキズマブ治療を検証。高リスクのCDI患者で、標準治療への併用は臓器障害・再発・死亡の複合転帰を有意に減少させました（31.8%対72.7%）。

本研究は、宿主側栄養シグナルである血中ロイシン低値が、Lrp依存的にsRNA NsrPを抑制し、purDを介したプリン生合成を活性化することでNMECの菌血症・髄膜炎を増悪させることを示した。遺伝学的介入で因果性が検証され、静注ロイシンが病態を軽減したことから、予防的・補助療法としての可能性が示唆される。

急性エンドトキシン血症モデルで、生理的範囲の全身性LPSは腸症状を伴わずに通性嫌気性病原菌を100〜10,000倍に急増させました。これはTLR4依存性で、腸管腔内の反応性酸素種上昇により発酵が一過性に停止し、酸化的呼吸を介した病原菌増殖が可能になったことが機序でした。

ALIおよび敗血症モデルを用いて、上皮由来BDNFが低下し炎症と逆相関を示し、マクロファージTLR4を直接拮抗することが明らかとなった。BDNF由来ドデカペプチド（BDP-12）は増殖促進作用を伴わずにTLR4拮抗・抗炎症活性を保持し、治療候補として提示された。

マラウイとウガンダの59施設（出産43万件超）で実施したクラスター無作為化試験において、APT-Sepsisは感染関連の母体死亡・ニアミス・重度感染の複合転帰を1.9%から1.4%へ低減（リスク比0.68、P<0.001）し、国や施設規模を超えて持続的な効果を示しました。

敗血症患者2コホートでIL-40は入院時に上昇し、PCT、CRP、乳酸/LDH、SOFAと相関して早期死亡の層別化を可能にした。実験的敗血症ではIL-40の抑制/欠損によりNETosisが減少し、多臓器障害が軽減された。IL-40は予後バイオマーカーかつ治療標的となり得る。

腸内細菌叢由来インドールがマクロファージのAhRを活性化して細菌排除と生存を高める一方、病原菌シデロフォアのエンテロバクチンはAhRシグナルを抑制して転帰を悪化させた。トリプトファン補充で生存が回復し、AhRを巡る腸内細菌叢・宿主・病原体の拮抗が示された。

特定病原体除去マウス、無菌マウス、標的メタボロミクス、ヒト由来結腸オルガノイド単層を用いて、分枝鎖脂肪酸、特にイソ吉草酸が微生物叢由来の腸管バリア調節因子であることを示した。イソ吉草酸浣腸またはロイシン投与は、低栄養雄マウスでクローディン8の局在を回復し、腸管透過性を低下させた。これは、低栄養、腸内細菌叢異常、腸管漏出、敗血症リスクを結び付ける機序を示す。

本研究は、マクロファージにおけるTGF-β非依存的なActivin A–Smad3活性化が自然免疫炎症の生理的ブレーキであることを示した。ミトコンドリアATP産生とCD73経路によるアデノシン生成を促進して炎症を抑制し、マクロファージ特異的にActivin Aシグナルを失うとマウス敗血症の生存率が悪化した。

本研究は、白血球・内皮に付着して炎症を増幅する血小板膜構造PITTを同定した。マウス感染・エンドトキセミアモデルではαIIbβ3遮断により免疫介在性組織障害が軽減され、ヒトの敗血症やCOVID-19ではPITT形成と血小板αIIbβ3消失が重症度と相関した。

NETはMPO依存的にENO1をCD4陽性T細胞膜へ係留し、IFITM2をDNA受容体として動員してRAP1B–ERKを活性化し、Treg分化を誘導することが示された。ENO1阻害によりNET依存のTreg誘導と敗血症病態が軽減し、治療標的となる経路が定義された。

本機序研究は、上皮下周血管マクロファージがUPECを捕捉し、血管完全性を維持し、MMP-13を伴うMETosisで病原体を封じ好中球動員を誘導する「膀胱—血液免疫バリア」を同定しました。単球由来の再補充により再発UTIにも防御が得られ、尿路性敗血症予防の新規戦略が示唆されます。

単一核RNAシーケンスと複数モデルにより、敗血症はERRγ低下を介して収縮型心筋を損傷応答型へと変換し、収縮能と引き換えに細胞保護を得ることが示された。急性期後のERRγアゴニストは収縮型へ再変換させ心機能を改善し、ヒト心での検証もなされた。

ライブセルイメージング、ATAC-seq、in vivo敗血症モデルを用いて、連続する炎症刺激がNF-κBシグナルとクロマチンアクセシビリティの再プログラムにより個々のマクロファージに記憶を刻むことが示されました。ディープラーニングとトランスクリプトミクスにより、転写因子とクロマチンの協調動態が後続刺激への応答を精密に制御することが明らかになりました。

本研究は、心筋細胞に富むlncRNA（Cpat）がGCN5によるクエン酸合成酵素のアセチル化を抑え、MDH2-CS-ACO2複合体を安定化させることでTCA回路フラックスを維持することを示した。Cpatは敗血症誘発性心筋症における心筋障害を軽減し、代謝制御に基づくRNA治療標的としての可能性を示す。