敗血症誘発性血小板減少症におけるBTK/Rap1/NF-κB経路を介した異常マクロファージ極性化による巨核球産生障害

概要

本前臨床研究は、マクロファージBTK活性化が敗血症誘発性血小板減少症における巨核球産生障害に関与することを示しました。BTK阻害薬（BGB-3111）はRap1/NF-κB依存的にマクロファージ極性化を調整し、マウスで巨核球・血小板産生を回復させました。

主要発見

• SIT患者および敗血症マウスで炎症性マクロファージとp-BTKが増加し、血小板数と逆相関を示した。
• BTK阻害薬BGB-3111はSITマウスで巨核球・血小板産生を増加させた。
• マクロファージ枯渇と共培養実験により、BTK阻害による血小板回復の主要媒介がマクロファージであることが確認された。
• 単一細胞RNAシーケンスにより、BTKの影響下でマクロファージと巨核球産生をつなぐRap1経路が示唆された。
• BTK阻害はRap1/NF-κB経路を介してマクロファージの炎症性極性化を抑制した。

臨床的意義

重篤な血小板減少を伴う敗血症患者に対し、BTK阻害薬（例：ザヌブルチニブ）の臨床試験実施を支持します（感染リスクを踏まえた安全性監視が必要）。血小板回復は直接的な血小板産生促進ではなく、マクロファージ極性化の調整による可能性が示唆されます。

限界

• 前臨床モデルでありヒト介入データがない
• 敗血症におけるBTK阻害薬のオフターゲット作用や感染リスクは未検討

今後の方向性

敗血症誘発性血小板減少症に対するBTK阻害の早期臨床試験を実施し、Rap1/NF-κB関連バイオマーカーを検証するとともに（例：高p-BTKマクロファージシグネチャ）、適切な患者選択基準を確立する。