エンテロバクチンは腸内細菌叢依存性のAhR活性化を阻害し、マウスにおける細菌性敗血症を助長する

概要

腸内細菌叢由来インドールがマクロファージのAhRを活性化して細菌排除と生存を高める一方、病原菌シデロフォアのエンテロバクチンはAhRシグナルを抑制して転帰を悪化させた。トリプトファン補充で生存が回復し、AhRを巡る腸内細菌叢・宿主・病原体の拮抗が示された。

主要発見

• 糞便微生物叢移植とトリプトファン代謝物（インドール類）はSerratia marcescens敗血症で生存率を上昇させた。
• マクロファージ特異的AhR欠損は細菌排除と生存を障害し、AhRの因果的役割を示した。
• 複数の病原体培養上清はin vitroでAhR活性化を抑制した。
• 分泌シデロフォアのエンテロバクチンはAhR活性化を阻害し、in vivoで敗血症死亡率を上昇させた。
• 経口または全身のトリプトファン補充で生存が改善した。

臨床的意義

前臨床結果ではあるが、抗菌薬適正使用や栄養介入による腸内細菌叢由来AhRアゴニストの保持、AhRアゴニスト投与やシデロフォア中和戦略の検討が示唆される。ヒト敗血症への応用には慎重な臨床研究が必要である。

限界

• 所見はマウスモデルと特定病原体に限られ、ヒトでの外的妥当性は未検証
• トリプトファンの用量・投与タイミングはそのまま臨床に適用できない可能性がある

今後の方向性

多様な前臨床敗血症モデルでAhRアゴニストやシデロフォア標的戦略を検証し、ヒトコホートでAhR関連代謝物バイオマーカーや食事介入の評価を行う。