イタコネートはGLO1のプロテアソーム分解を介して炎症反応を促進する

概要

本研究は、イタコネートがCys139を介してGLO1のプロテアソーム分解を促し、MGOとAGEの蓄積を介してAGE–RAGE経路を活性化し炎症を悪化させることを示した。敗血症患者PBMCではイタコネート高値とGLO1低下が認められ、in vivoではAGER経路の標的化により実験的敗血症の転帰が改善した。

主要発見

• イタコネートはCys139を介してGLO1のプロテアソーム分解を促進し、メチルグリオキサール解毒を障害する。
• MGO/AGEsの蓄積が炎症シグナルを活性化し、敗血症患者PBMCではイタコネート高値とGLO1低下が関連する。
• 骨髄系Ager条件的ノックアウトマウスはイタコネート曝露下の敗血症モデルで炎症減弱と生存率改善を示す。

臨床的意義

AGE–RAGE軸の調節やGLO1活性の維持は敗血症の全身炎症軽減に寄与し得る。抗炎症薬としてのイタコネート誘導体の応用には慎重な評価が必要である。

限界

• in vivoエビデンスは主としてマウス敗血症モデルであり、ヒト介入データを欠く。
• GLO1安定化剤やRAGE阻害薬などの治療標的化戦略は臨床的に直接検証されていない。

今後の方向性

イタコネート–GLO1–AGE–RAGE軸のヒト大規模検証、GLO1安定化剤やRAGE拮抗薬の前臨床敗血症試験、感染段階に応じたイタコネートの役割の文脈依存性評価を進める。