H3K14乳酸化はSLC40A1／トランスフェリン媒介のフェロトーシスを促進し敗血症性ARDSの内皮障害を駆動する

概要

敗血症マウスにおいて、乳酸依存的H3K14乳酸化が肺内皮で増加し、TFRCおよびSLC40A1プロモーターでの転写制御を介してフェロトーシスを促進した。解糖抑制によりH3K14laと内皮活性化は低下し、解糖–乳酸化–フェロトーシス軸が敗血症関連ARDSの治療標的となり得ることが示唆された。

主要発見

• 敗血症マウス肺では乳酸とH3K14乳酸化が上昇し、とくに肺内皮細胞で顕著であった。
• 解糖抑制によりH3K14laと内皮活性化が低下し、代謝とエピジェネティクスの連関が示された。
• H3K14laはTFRCおよびSLC40A1プロモーターに富み、敗血症性肺障害でフェロトーシスと血管機能障害を促進した。

臨床的意義

解糖、H3K14乳酸化、フェロトーシス実行因子といった薬理学的標的を提示し、敗血症性ARDSでのフェロトーシス阻害薬や乳酸化調節薬の探索を後押しする。

限界

• ヒトでの検証がなく、臨床的外的妥当性に制約がある
• H3K14la/フェロトーシスの治療的介入はin vivoで検証されていない

今後の方向性

ヒト敗血症性ARDS組織でH3K14la標的を検証し、乳酸化/フェロトーシス阻害薬を適切なモデルおよび初期臨床で評価する。