マクロファージにおけるIL-10分泌にはミトコンドリア複合体III由来スーパーオキシドが必須である

概要

マクロファージのミトコンドリア複合体III由来スーパーオキシドは、TLR3/4刺激後のIL-10分泌に必須である。複合体III欠損マウスはエンドトキシンショックに高感受性であり、PKA活性化によりIL-10分泌が救済されることから、敗血症耐性に関わる免疫代謝軸が示唆される。

主要発見

• 複合体III欠損マクロファージはTLR3/4刺激後のIL-10分泌が低下し、マウスはIAVおよびLPSエンドトキシンショックに高感受性となった。
• スーパーオキシドを産生しない代替酸化酵素による呼吸回復では、IL-10分泌やショック感受性は救済されなかった。
• PKA活性化によりCIII欠損BMDMでIL-10分泌が回復し、IL-4応答はCIII欠損の影響を受けなかった。

臨床的意義

前臨床段階だが、ミトコンドリアシグナルやcAMP/PKA経路を標的としてIL-10を回復させる戦略は、敗血症やエンドトキシン血症の宿主耐性を高め得る。

限界

• 複合体III由来スーパーオキシドとPKAシグナルの直接的連関は未解明
• ヒト敗血症への翻訳性は未確立で、マウスおよびBMDMモデルに限られる

今後の方向性

複合体IIIスーパーオキシドからcAMP/PKA・IL-10転写への分子仲介を解明し、薬理学的調節因子を敗血症モデルやヒトマクロファージで検証する。