GSDMD阻害薬JX06はPANoptosisと多臓器障害を抑制する

概要

GSDMDは熱ストレスおよび敗血症モデルにおけるPANoptosis依存の臓器障害に必須であり、小分子JX06はGSDMD（Cys39/192）を共有結合的に修飾してGSDMD-NTの孔形成を阻害し、炎症・MODS・死亡をin vivoで減少させました。

主要発見

• GSDMD欠損は熱ストレスおよび敗血症モデルでの細胞死・炎症・多臓器障害を軽減する。
• JX06はGSDMDのCys39/192を共有結合的に修飾し、GSDMD-NTの蓄積と膜孔形成を阻止する。
• in vivoでJX06はGSDMD介在PANoptosisを抑制し、MODSの重症度と死亡を低減する。

臨床的意義

GSDMD阻害は敗血症関連MODSに対する標的補助療法となり得ますが、臨床的に関連する敗血症フェノタイプ全体でのPK/PD・毒性・有効性の最適化が必要です。

限界

• 前臨床モデルでありヒト臨床検証がない。オフターゲットや長期安全性は不明。
• 薬物動態/薬力学特性や至適投与設計の最適化が必要。

今後の方向性

PK/PDと安全性を最適化したJX06類縁化合物の創製、各種敗血症フェノタイプや併存症での有効性検証、患者層別化に資するバイオマーカーの同定が課題です。