敗血症誘発急性肺障害において、血漿由来細胞外小胞は肺胞マクロファージのオートファジーとフェロトーシスを促進する

概要

血漿EVのプロファイリングにより重症度・予後と関連するバイオマーカーパネルが同定され、LCN2、miR-122-5p、miR-223-3pは敗血症性ARDSの独立予測因子であった。機序的には、EV由来miR-223-3pがMEF2Cを介してHippo経路を活性化し、肺胞マクロファージの炎症・オートファジー・フェロトーシスを促進し、その阻害で肺傷害が軽減した。

主要発見

• miR-122-5p、miR-125b-5p、miR-223-3p、OLFM4、LCN2から成るEVバイオマーカーパネルは敗血症の重症度・予後と関連した。
• LCN2、miR-122-5p、miR-223-3pは敗血症性ARDSの独立予測因子であった。
• EV内miR-223-3pはMEF2C/Hippo経路を介して肺胞マクロファージの炎症、オートファジー、フェロトーシスを促進した。
• miR-223-3pの阻害により、肺の炎症、マクロファージ死、組織学的病変がin vivoで軽減した。

臨床的意義

EV内miR-223-3pやLCN2は敗血症性ARDS高リスク患者の早期同定とモニタリングに有用となり得る。miR-223-3p阻害の治療応用は橋渡し研究での検証が必要である。

限界

• 臨床コホートの規模・詳細が十分に記載されておらず、外部検証コホートも提示されていない
• LPSモデルは多菌種敗血症の複雑性を十分に再現しない可能性がある

今後の方向性

ARDS予測のためのEVバイオマーカー閾値を前向きに検証し、臨床的に関連する敗血症モデル（例：盲腸結紮穿刺）でmiR-223-3p標的治療の有効性を評価する。