敗血症における宿主防御としてのPDPN高発現マクロファージサブセット誘導の分子制御：ADAPの役割

概要

ADAP–BTK–mTOR–STAT3シグナル軸がTLR4誘導性のPDPN発現を駆動し、貪食能の高いM2様PDPN高発現マクロファージを形成して敗血症から宿主を防御することを示した。薬理学的なSTAT3活性化はPDPN高発現集団を拡大し、マウス敗血症の重症度を低減した。

主要発見

• ADAP欠損マクロファージではTLR4刺激後のPDPN誘導が起こらず、ADAP再導入で回復した。
• M2様表現型と高い貪食能をもつPDPN高発現腹腔マクロファージは野生型敗血症マウスで形成され、ADAP欠損では形成されず、この集団の遮断は敗血症を悪化させた。
• BTKによるADAPのY571リン酸化とmTORが収束してSTAT3を活性化し、PDPNプロモーターの転写を促進した。
• STAT3作動薬はPDPN高発現マクロファージを拡大し、in vivoで敗血症重症度を低減した。

臨床的意義

PDPN高発現マクロファージを増強する免疫調整（例：STAT3作動薬やBTK/mTORの調整）が敗血症治療戦略となる可能性を示す。臨床応用にはヒトでの検証が必要である。

限界

• ヒトでのPDPN高発現マクロファージの検証がなく、前臨床マウス中心の研究である
• STAT3作動薬のオフターゲット作用や安全性検討が不十分

今後の方向性

ヒト敗血症でのPDPN高発現マクロファージとADAP–STAT3シグナルの検証、臨床的に実行可能な調節薬（BTK阻害/作動薬、STAT3調節薬）の検討、組織特異的役割の解明。