Blimp-1は敗血症においてプリン生合成を介してマクロファージ極性化と代謝恒常性を統御する

概要

CLP敗血症モデルと培養マクロファージモデルで、Blimp-1がプリン生合成とオルニチン回路を制御してM2極性化を促進することを示した。Blimp-1抑制は生存率低下と組織障害増悪を招き、マクロファージの免疫代謝制御を治療標的として位置付ける。

主要発見

• CLP誘発敗血症ではM2マクロファージのBlimp-1発現が上昇する。
• マクロファージ標的Blimp-1ノックダウンは生存率低下、組織障害の増悪、M2極性化障害を引き起こす。
• Blimp-1はBMDM・RAW264.7・THP-1細胞でプリン生合成とオルニチン回路を制御しM2極性化を促進する。
• メタボロミクスと二重ルシフェラーゼ解析により、プリン生合成がBlimp-1作用を媒介する主要経路であることが示唆された。

臨床的意義

前臨床段階だが、Blimp-1やその下流のプリン生合成経路を標的化することで、マクロファージ応答を調節し敗血症の臓器障害を軽減できる可能性がある。臨床応用にはヒトでの検証と安全性評価が必要。

限界

• ヒト患者サンプルでの検証がない前臨床研究である。
• AAVノックダウンのオフターゲットや全身影響の詳細検討やレスキュー実験が十分に示されていない。

今後の方向性

ヒト敗血症検体でのBLIMP1–プリン生合成軸の検証、低分子などによる創薬可能性の評価、大動物モデルでの有効性・安全性確認を経て早期臨床試験につなげる。