成長分化因子15はミクログリアの炎症反応と食作用を促進して敗血症誘発性の認知・記憶障害を増悪させる

概要

LPS誘発敗血症モデルで髄液中GDF15が上昇し、脳室内の抗GDF15抗体（ポンセグロマブ）投与によりミクログリア活性化と食作用が抑制され、シナプス保護と認知・記憶機能の改善が得られた。GDF15はSAEの病因かつ治療標的として位置付けられる。

主要発見

• LPS誘発敗血症後、髄液中GDF15が顕著に上昇した。
• 抗GDF15抗体（ポンセグロマブ）は海馬のミクログリア活性化と食作用を抑制し、認知・記憶機能を改善した。
• GDF15遮断によりシナプス喪失が軽減し、ミクログリアの食作用と認知障害の連関が示された。

臨床的意義

ヒトで検証されれば、末梢投与可能な抗GDF15療法やシグナル調節薬のSAE予防・治療への応用が期待される。GDF15高値患者の早期同定は、神経保護的介入や退院後の認知スクリーニングを導く可能性がある。

限界

• LPSモデルは臨床の多様性を十分に再現しない可能性があり、脳室内投与は翻訳性に制約がある
• サンプルサイズや長期の認知経過に関する詳細が不足している

今後の方向性

多菌種性敗血症モデルでの末梢GDF15遮断や経路調節の検証、用量・タイミングの最適化、臨床試験の層別化に資する血液/髄液バイオマーカーの開発が必要である。