ILC2応答により誘導されるLAMP2–FLOT2相互作用はオートファゴソーム‐リソソーム融合を促進し敗血症心を保護する

概要

CLP敗血症ではILC2が増加し、ILC2由来IL-4がSTAT3依存的なLAMP2増強を介して障害されたオートファジー流を回復した。IL-4はLAMP2–FLOT2相互作用を促進し、心内皮細胞でオートファゴソーム‐リソソーム融合を高め、炎症を抑制して心機能を改善した。FLOT2欠失によりこれらの保護効果は消失した。

主要発見

• 敗血症心でILC2が増加し、ILC2由来IL-4が心筋炎症を軽減し心機能を改善した（CLPモデル）。
• IL-4はSTAT3を活性化しLAMP2を上昇させ、リソソーム恒常性を維持し障害されたオートファジー流を回復させた。
• IL-4曝露後、LAMP2はFLOT2と選択的に結合し、心内皮細胞でオートファゴソーム‐リソソーム融合を促進した。
• FLOT2欠失によりIL-4/LAMP2による自食作用調節が失われ、オートファゴソームが蓄積した。

臨床的意義

臨床前段階ではあるが、IL-4シグナル増強やLAMP2–FLOT2相互作用の安定化によりオートファジー流を回復させることが、敗血症性心筋症の予防・治療戦略となる可能性を示唆する。

限界

• ヒト検体や臨床での検証がない臨床前動物研究である。
• IL-4投与やLAMP2–FLOT2制御の治療的応用性は大型動物・ヒトで未検証。

今後の方向性

ヒト敗血症心筋でのIL-4–LAMP2–FLOT2軸の検証、小分子やバイオ製剤によるLAMP2–FLOT2相互作用増強薬の開発、橋渡しモデルでの安全性・有効性評価が求められる。