NINJ1依存的な細胞膜破綻の阻害はインフラマソーム誘導性の血液凝固と炎症から防御する

概要

本機序研究は、NINJ1介在の細胞膜破綻がインフラマソーム活性化から凝固性（組織因子陽性）マイクロベシクル放出へと連なる重要工程であり、凝固障害と炎症を駆動することを示しました。NINJ1半量不全やグリシンによる阻害は、マイクロベシクルとサイトカイン放出を減少させ、フラジェリン誘発の凝固異常と致死性を部分的に防ぎました。

主要発見

• NINJ1はパイロトーシス時の組織因子陽性・凝固性マイクロベシクル放出を促進する。
• NINJ1半量不全またはグリシンによる阻害はマイクロベシクルとサイトカインの放出を減少させる。
• NINJ1依存的膜破綻の阻害は、フラジェリン誘発の凝固障害と致死性から部分的に防御する。

臨床的意義

前臨床段階ですが、NINJ1や膜破綻経路の標的化は、敗血症/COVIDの凝固障害に対する抗凝固・抗炎症療法の補完となり得ます。選択的NINJ1阻害薬の開発とバイオマーカーに基づく臨床試験が求められます。

限界

• 前臨床のマウスモデルであり、ヒトでの検証がない。
• グリシンは非特異的阻害であり、選択的NINJ1阻害薬は未検討。

今後の方向性

選択的NINJ1阻害薬の開発、ヒト敗血症でのNINJ1/膜破綻バイオマーカーの検証、多様な感染モデルと凝固表現型での有効性試験。