敗血症におけるマクロファージ免疫と肺血管・リンパ管内皮細胞相互作用におけるTLR4の役割

概要

TLR4欠損マウスと単一細胞RNAシーケンスを用い、TLR4欠損マクロファージがAbca1上昇・コレステロール排出促進・解糖抑制・M2極性化を示し、炎症を抑制するとともに肺血管・リンパ管内皮細胞との相互作用を変化させることを示した。内皮TLR4はLPS感受性とマクロファージ由来炎症シグナルへの感受性を規定した。マクロファージと内皮の双方でTLR4が敗血症性ALIの協調的ドライバーであることが示された。

主要発見

• TLR4欠損マクロファージはAbca1を上昇させ、コレステロール排出を促進し、解糖を抑制してM2極性化へとシフトした。
• マクロファージの代謝・表現型変化は肺血管・リンパ管内皮細胞との相互作用を調節し、炎症を減弱させた。
• 内皮TLR4はLPSに対する感受性とマクロファージ由来炎症シグナルへの感受性を規定し、多区画でのTLR4の役割を示した。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、マクロファージと内皮の双方に対するTLR4標的治療、あるいはABCA1経路などマクロファージのコレステロール排出を調節する介入により、敗血症性肺障害の軽減が期待される。

限界

• ヒトでの介入的検証がない前臨床マウス研究である
• 細胞種特異的な標的化戦略の特異性やオフターゲット影響が未解明である

今後の方向性

敗血症モデルにおいて細胞標的型TLR4阻害薬やABCA1調節薬を検証し、ヒト検体でのシグネチャー検証により治療介入時期を同定する。