マクロファージ由来細胞外小胞に搭載されたGBP2は、肺血管内皮細胞のフェロトーシスを促進して敗血症誘発急性肺障害を悪化させる

概要

GBP2を搭載したマクロファージ由来EVは、OTUD5への直接結合とGPX4のユビキチン化促進を介して内皮フェロトーシスを誘導し、敗血症性肺血管バリアを破綻させます。Plantainoside DはGBP2に結合してGBP2–OTUD5相互作用を阻害し、GPX4ユビキチン化を低下させ、前臨床モデルで肺障害を軽減しました。

主要発見

• マクロファージ由来EVは敗血症モデルで内皮フェロトーシスとバリア破綻を誘導した。
• GBP2はEVで高発現しOTUD5に結合してGPX4のユビキチン化を促進し、フェロトーシスを駆動した。
• Plantainoside DはGBP2に結合してGBP2–OTUD5相互作用を阻害し、GPX4ユビキチン化を低下させ肺障害を軽減した。

臨床的意義

敗血症性急性肺障害に対する治療標的としてGBP2やOTUD5–GPX4のユビキチン化制御点が示唆され、EV中GBP2は内皮障害のバイオマーカーとなり得ます。臨床応用には安全性・薬物動態評価と早期臨床試験が必要です。

限界

• 前臨床段階であり、臨床的有効性を示すヒト介入データがない
• EV中GBP2の定量と小分子PDの薬物動態・毒性およびオフターゲット評価が未実施

今後の方向性

前向きコホートでEV中GBP2のバイオマーカー性能を検証し、GBP2標的薬（例：PD）の薬理評価と早期臨床試験へ進める。