PGC-1αはマイグラソーム分泌を介してマクロファージ‐筋線維芽細胞移行を促進し、敗血症関連肺線維症に寄与する

概要

LPSモデルを用いて、肺線維芽細胞におけるPGC-1α低下がミトコンドリア障害とmtDNA含有マイグラソーム分泌を引き起こし、MMTを介して敗血症関連肺線維症を促進することを示しました。PGC-1α活性化によりマイグラソーム分泌とMMTが抑制され、線維化が軽減しました。線維芽細胞‐免疫細胞間のクロストークが治療標的になり得ます。

主要発見

• LPSは肺線維芽細胞のPGC-1αを抑制し、ミトコンドリア機能不全と細胞質mtDNA蓄積を惹起した。
• 線維芽細胞ストレスはmtDNA含有マイグラソーム分泌を促進し、MMTを開始させた。
• PGC-1α活性化によりマイグラソーム分泌とMMTが抑制され、in vivoで敗血症関連肺線維症が軽減した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、PGC-1αの増強やマイグラソームシグナルの遮断により、敗血症/ARDS後の肺線維化を予防・軽減できる可能性が示唆され、長期予後改善に寄与し得ます。

限界

• 前臨床モデルであり、敗血症後線維症患者での検証が未実施。
• LPS誘発モデルは臨床SAPFの不均一性を完全には再現しない可能性。

今後の方向性

敗血症後患者検体でのPGC-1α/マイグラソームシグネチャの検証と、PGC-1α活性化薬やマイグラソーム経路阻害薬の前臨床評価が必要です。