NLRP3インフラマソームの調節：敗血症誘発急性肺障害に対するアシトレチンの潜在的治療効果

概要

臨床使用されているレチノイドであるアシトレチンは、ASCオリゴマー化を阻害してNLRP3インフラマソーム活性化を抑制し、IL-1β成熟化とパイロトーシスを低下させる。LPS誘発敗血症モデルで急性肺障害を軽減し生存を改善し、その効果はNLRP3/GSDMDシグナルに依存した。

主要発見

• アシトレチンはLPS誘発敗血症マウスで死亡率を低下させ、肺炎症と浮腫を軽減した。
• トランスクリプトームとin vitro試験でNLRP3インフラマソーム経路の抑制（IL-1β、カスパーゼ-1 p20、GSDMD切断の低下）を示した。
• ASCのオリゴマー化とNLRP3との相互作用を阻害し、インフラマソーム形成を抑制した。
• 保護効果はNlrp3およびGsdmd欠損マウスで消失し、標的依存性が確認された。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、敗血症関連肺障害や過剰炎症に対するアシトレチンの早期臨床試験実施を支持し、安全性と用量検討が必要である。

限界

• LPS誘発モデルに依存し、多菌種やCLPモデルでの検証がない。
• 敗血症での薬物動態/安全性データがなく、臨床的外挿と用量設定は未解明。

今後の方向性

多菌種敗血症モデル（例：CLP）での有効性検証、肺指向性デリバリー検討、IL-1βやインフラマソームシグネチャーを用いたバイオマーカー選択による早期臨床試験が望まれる。