ATG16L1は敗血症性肺障害においてマクロファージのNLRP3活性化および肺胞上皮細胞傷害を抑制する

概要

遺伝学的・薬理学的手法により、骨髄系ATG16L1がROS–NLRP3–cGAS-STINGの正のフィードバックを抑え、敗血症性肺障害での炎症と肺胞上皮傷害を制御することを示した。ROS除去やSTING阻害により障害は軽減され、ATG16L1過剰発現でも重症度が低下した。

主要発見

• 骨髄系ATG16L1欠損はLPS誘発敗血症性肺障害を増悪させ、炎症反応を亢進させた。
• ATG16L1欠損マクロファージではミトコンドリアROSが蓄積しNLRP3が活性化。上皮細胞からのdsDNA放出がcGAS-STINGを活性化し、NLRP3活性化の正のフィードバックが形成された。
• ミトコンドリアROS除去またはSTING阻害はNLRP3活性化と肺障害を軽減し、ATG16L1過剰発現でも重症度が低下した。

臨床的意義

前臨床段階ではあるが、STINGやNLRP3経路阻害薬、ATG16L1機能増強などマクロファージオートファジーを高める戦略の臨床検証を優先すべきことを示唆する。

限界

• LPS誘発ALIは多菌性のヒト敗血症を完全には再現しない可能性がある。
• ヒト検体での検証や臨床試験データがない。

今後の方向性

多菌性敗血症モデルおよびヒト検体での検証を行い、マクロファージ標的のオートファジー増強やSTING/NLRP3阻害薬の橋渡し研究を進める。