敗血症誘発クッパー細胞PANオプトーシスと細胞老化におけるヘムの役割

概要

ヘムはPLC-γ依存的な切断GSDMDのミトコンドリア移行とcGAS-STING活性化を介して、敗血症におけるクッパー細胞のPANオプトーシスと老化を誘導します。薬理学的PLC-γ阻害とヘモペキシン投与は、ミトコンドリア障害、細胞死、老化、菌量、死亡率を若齢・高齢マウスの双方で低減しました。

主要発見

• CLP敗血症で上昇したヘムは、クッパー細胞喪失、菌量増加、死亡率上昇と相関しました。
• ヘムはPLC-γを活性化し、切断GSDMDのミトコンドリア移行と孔形成、ミトコンドリア機能障害、mtDNA放出、PANオプトーシス、cGAS-STING介在の老化を駆動しました。
• PLC-γ阻害およびヘモペキシンはクッパー細胞死と老化を軽減し、細菌クリアランスを高め、若齢・高齢マウスの生存を改善しました。

臨床的意義

溶血関連敗血症における補助療法としてヘモペキシンやPLC-γ阻害薬の臨床試験実施を後押しし、血漿ヘム、切断GSDMD、mtDNAといったバイオマーカーによる患者層別化の開発を促します。

限界

• 前臨床マウス研究であり、ヒトでの検証や至適用量・投与タイミングは未確立。
• PLC-γ阻害のオフターゲット作用や安全性評価が必要。

今後の方向性

大型動物敗血症モデルおよび早期臨床試験でヘモペキシンとPLC-γ阻害薬を評価し、ヘム／切断GSDMD／mtDNAに基づくバイオマーカー選択基準を構築する。