GL‑V9はALOX12介在の脂質過酸化を抑制してCaspase‑11活性化誘導性焦性壊死を阻害し、敗血症を軽減する

概要

CLPマウスとマクロファージモデルにより、GL‑V9がALOX12依存性脂質過酸化を抑えることでCaspase‑11依存性焦性壊死を抑制し、炎症と死亡率を低減することを示した。Alox12欠損マウスで効果が消失したことは機序の遺伝学的裏付けとなる。

主要発見

• GL‑V9はCLP誘発マウス敗血症で組織障害と死亡率を低減した。
• GL‑V9はマクロファージでCaspase‑11誘導性焦性壊死を抑制し、初期エンドソームからのLPS放出を防いだ。
• 機序としてALOX12介在の脂質過酸化を阻害し、Alox12欠損マウスでは追加効果を示さなかった。

臨床的意義

前臨床段階ながら、ALOX12およびCaspase‑11経路を抗焦性壊死療法の標的として示唆する。ヒト敗血症での安全性・薬物動態/薬力学・感染制御効果の検証が必要である。

限界

• ヒトデータのない前臨床研究であり、外挿可能性は未検証
• 薬物動態・安全性・多様な病原体に対する有効性が未評価

今後の方向性

GL‑V9やALOX12阻害の大型動物敗血症モデルでの検証、オフターゲット影響の解明、最適化されたPK/PDを持つ臨床候補の創製が必要。