内皮TREM-1はPI3K/Akt経路を介して敗血症における血液脳関門破綻と認知障害を媒介する

概要

iPSC由来BBBモデルとCLP敗血症モデルを用い、内皮TREM-1の過剰発現がPI3K/Akt経路を介しBBB破綻と認知障害を引き起こすことを示した。内皮特異的TREM-1欠失はBBBと認知機能を保護し、PI3K阻害でその保護効果は失われた。

主要発見

• 敗血症患者血清はiPSC由来BBBの構造・機能を破綻させる
• 内皮TREM-1発現はBBBモデルおよびCLPマウスで上昇
• 内皮特異的TREM-1欠失はBBB機能障害と認知障害を軽減
• PI3K/Akt経路がTREM-1作用を媒介し、PI3K阻害でTREM-1阻害の保護効果は消失

臨床的意義

内皮TREM-1およびPI3K/Akt経路はBBB保護と認知後遺症軽減の治療標的となり得る。内皮活性化バイオマーカーにより神経保護介入の層別化が可能となる。

限界

• 前臨床モデルでありヒト介入データがない
• サンプルサイズの詳細や施設間再現性が明示されていない

今後の方向性

内皮TREM-1阻害薬/調節薬の大動物モデル・早期臨床試験での評価；内皮TREM-1活性化の循環マーカーを用いた敗血症関連脳症の層別化の検証。