致死的敗血症に対する防御における解糖系依存パイロトーシス抑制の鍵となるIL1R2–ENO1相互作用の重要性

概要

本研究は、マクロファージにおけるIL1R2の結合相手としてENO1を同定し、IL1R2がENO1活性を抑制して解糖系、GSDMD介在パイロトーシスおよび炎症を抑えることを示しました。IL1R2欠損マウスは敗血症で予後不良となり、ENO1阻害は生存を改善し、IL1R2–ENO1軸が免疫代謝の治療的チェックポイントであることを示します。

主要発見

• 可溶性IL1R2は敗血症患者およびマウスで上昇し、マクロファージのパイロトーシス時に細胞内IL1R2は低下する。
• プロテオミクスによりENO1がIL1R2の結合相手と同定され、IL1R2はENO1を抑制して解糖系とGSDMD介在パイロトーシスを抑える。
• IL1R2欠損マウスは敗血症の転帰が不良であり、ENO1阻害は炎症・臓器障害を軽減し生存率を改善する。

臨床的意義

IL1R2–ENO1相互作用やENO1活性の標的化により、敗血症のパイロトーシスと臓器障害の抑制が期待されます。可溶性IL1R2の動態は免疫代謝介入の層別化バイオマーカーとなり得ます。

限界

• ヒトコホート規模や臨床相関の詳細は限定的であり、トランスレーショナル検証に臨床試験が必要
• ENO1阻害のオフターゲットや安全性は今後の検討課題

今後の方向性

IL1R2–ENO1を調節する低分子/抗体の創製、sIL1R2による層別化の評価、大動物モデルおよび早期臨床試験での有効性検証を進める。