内皮STINGおよびSTAT1はエンドトキセミア誘発ショックモデルにおけるIL-6のIFN非依存性作用を媒介する

概要

IL-6は内皮細胞でSTAT1–cGAS–STINGおよびIRFを介してIFN非依存的な一過性IFN様遺伝子プログラムを誘導し、STAT3によるバリア制御とは独立していた。内皮STING欠損や全身STAT1欠損はエンドトキセミア反応を減弱し、in vivoでIFN様署名を抑制した。

主要発見

• IL-6はヒト内皮細胞でIFN非依存的な非古典的機序により一過性のIFN様遺伝子プログラムを誘導した。
• この応答はSTAT1・cGAS・STING・IRF1/3/4を必要とし、STAT3には依存しない。
• 内皮特異的STING欠損や全身STAT1欠損マウスではエンドトキセミア反応が減弱し、IFN様署名が消失した。
• 内皮SOCS3欠失はエンドトキセミア時の腎・脳でのIFN様応答を増強した。

臨床的意義

内皮のDNAセンシング要素（STINGなど）やSTAT1を標的化することで、ショック・敗血症におけるIL-6依存の血管炎症を調節し、IL-6阻害やJAK阻害療法を補完し得る。

限界

• エンドトキセミアモデルはヒトの多菌性敗血症の複雑性を十分に反映しない可能性がある。
• 内皮のSTING/STAT1調節の治療応用可能性と安全性は未検証である。

今後の方向性

多菌性敗血症モデルで内皮標的のSTING/STAT1調節薬を評価し、IL-6/JAK阻害薬との相乗効果を検討する。