敗血症におけるBRD3の非典型的免疫代謝機能

概要

BRD3–TRIM21–CREBBP–CREB1軸が骨髄系細胞でACOD1転写を亢進し、IL-1β/NLRP3依存性炎症を増幅して敗血症の転帰を悪化させることが示されました。骨髄系Brd3欠損は4種の感染モデルで保護効果を示し、BRD3が敗血症の免疫代謝標的となる可能性が示唆されます。

主要発見

• BRD3はTRIM21と相互作用してCREBBPを活性化し、CREB1のアセチル化・活性化と単球/マクロファージにおけるACOD1転写亢進を誘導する。
• 骨髄系特異的Brd3欠損は4種類のマウス感染モデルで炎症を抑制し、転帰を改善した。
• 本経路はBRD3をNLRP3インフラマソーム/IL-1β産生と結びつけ、敗血症における非典型的免疫代謝機序を提示する。

臨床的意義

前臨床段階ながら、BRD3やBRD3–TRIM21–CREBBP–CREB1経路の阻害は敗血症の過剰炎症制御に有望であり、今後の創薬戦略に資する可能性があります。

限界

• ヒト介入研究による検証がなく前臨床段階にとどまる
• 経路修飾の翻訳的バイオマーカーや安全性に関する詳細が示されていない

今後の方向性

BRD3阻害や経路修飾薬の大動物モデルでの評価と、敗血症患者におけるBRD3活性の翻訳的バイオマーカー探索を進めるべきです。