敗血症における代謝関連遺伝子の包括的解析は免疫・代謝のヘテロゲネイティを示し、治療標的候補としてGYG1を強調する

概要

バルクおよび単一細胞転写データの統合解析から免疫・代謝リスクスコアを構築し、骨髄系で高発現するGYG1が最強の予測因子として同定されました。高リスク群は好中球優位・リンパ球抑制のプロファイルを示し、GYG1標的LNP-siRNAは前臨床系で骨髄系のグリコーゲン蓄積と炎症出力を低減しました。

主要発見

• 代謝関連遺伝子に基づく2亜群を同定し、高リスク群は好中球優位・リンパ球抑制の免疫浸潤を呈しました。
• 5遺伝子（ALPL, CYP1B1, GYG1, OLAH, VNN1）からなる代謝リスクスコアは予後予測能を示し、外部データで検証されました。
• GYG1は最も強い予測能を示し、単球・好中球・増殖性骨髄系細胞で高発現でした。
• 高リスク群では単球—樹状細胞相互作用が強化され、好中球脱顆粒プログラムが富化していました。
• GYG1を標的とするLNP-siRNAは骨髄系のグリコーゲン利用性と炎症出力を低減し、前臨床評価で疾患アウトカムを改善しました。

臨床的意義

代謝リスクスコアは予後評価や試験層別化に有用であり、GYG1阻害はヒトでの有効性・安全性検証を前提とした免疫代謝治療候補となります。

限界

• 実験モデルやサンプルサイズ、リスクスコアと臨床転帰の具体的関連について抄録では詳細が不十分です。
• GYG1阻害のヒトへの翻訳性は未確立であり、過学習の可能性も否定できません。

今後の方向性

多施設前向き検証、ヒト骨髄系細胞におけるGYG1の機序解明、GYG1標的アプローチの安全性と薬力学を評価する早期臨床試験が必要です。