Piezo1により誘導される機械感受性転写因子BHLHE40はSLC7A11を介して内皮のフェロトーシスと炎症を抑制する

概要

本研究は、Piezo1により誘導されるBHLHE40がSLC7A11を転写活性化して内皮のフェロトーシスと炎症を抑制する機構を示しました。内皮特異的BHLHE40過剰発現はLPS誘発性の肺血管漏出と炎症を軽減し、敗血症関連血管障害の治療標的となり得ることを示唆します。

主要発見

• せん断応力によりPiezo1が活性化し、Ca2+/カルシニューリン依存性のNFAT2核内移行とNFAT2–HDAC1複合体形成を介してBHLHE40が誘導される。
• BHLHE40はSLC7A11を直接転写活性化し、シスチン取り込みを増加、ROSと脂質過酸化を低減して内皮のフェロトーシス耐性を付与する。
• 内皮特異的BHLHE40過剰発現は、in vivoでLPS誘発の肺血管漏出、好中球浸潤、炎症性サイトカイン放出を抑制する。

臨床的意義

前臨床段階ながら、Piezo1シグナル、BHLHE40、SLC7A11といった創薬可能な標的により敗血症での内皮安定化が期待されます。フェロトーシスや内皮障害関連バイオマーカーの活用も示唆されます。

限界

• 前臨床モデルはヒト敗血症の多様性や併存症を十分に再現しない可能性がある。
• 本経路を標的とする治療の至適投与や安全性はヒトで未検証である。

今後の方向性

臨床関連性の高い敗血症モデルでの薬理学的介入（Piezo1調節、BHLHE40/SLC7A11強化）の評価、内皮フェロトーシスのバイオマーカー開発、血行動態・昇圧薬との相互作用の解明が必要です。