DLL4陽性好中球はNotch1媒介の内皮PANoptosisを促進し敗血症性急性肺障害を増悪させる

概要

DLL4陽性好中球が敗血症性ALIでNotch1依存性の内皮PANoptosisを駆動することを示し、新規Notch1–DLL4阻害ペプチドがPANoptosis、肺障害、炎症、血管透過性亢進を低減し、生存率を改善した。

主要発見

• eCIRPはDLL4陽性好中球を誘導し、敗血症でZBP1起点の内皮PANoptosisを駆動する。
• DLL4は肺内皮のNotch1に結合してNotch1細胞内シグナルを活性化し、ZBP1依存性PANoptosisを増幅する。
• 新規Notch1–DLL4阻害剤（NDI）は内皮PANoptosis、肺障害・透過性、炎症マーカーを低減し、生存率を改善した。

臨床的意義

前臨床段階ながら、Notch1–DLL4シグナルを標的化することで、内皮PANoptosisとバリア破綻を抑制しうるため、敗血症性急性肺障害の臨床試験デザインに資する可能性がある。

限界

• 前臨床モデルはヒト敗血症の不均一性を完全には再現しない可能性がある。
• 阻害剤の薬物動態・安全性・用量検討は大型動物やヒトで未評価である。

今後の方向性

NDIの薬理・安全性評価、DLL4陽性好中球やPANoptosisのバイオマーカーの患者検証、Notch1–DLL4標的化の早期臨床試験の設計が求められる。