敗血症における炎症と血栓症のクロストークを制御するNRF2/miR-17-5p/TMEM16F軸

概要

患者検体、LPS誘発マウス、内皮細胞実験を用いて、敗血症における炎症と微小血栓を駆動するNRF2/miR‑17‑5p/TMEM16F軸が同定された。本軸の阻害により死亡率、炎症、血栓形成、臓器障害が低減し、患者血漿のTMEM16FおよびmiR‑17‑5p濃度はDICや炎症指標と相関した。

主要発見

• TMEM16Fは敗血症モデルで高発現し、欠損によりLPS敗血症マウスの死亡率・炎症・微小血栓が減少した。
• NRF2はTMEM16F転写を促進し、miR‑17‑5pを抑制することで内皮細胞のTMEM16Fを増加させる。miR‑17‑5p抑制はNRF2サイレンシングの効果を逆転させた。
• 患者血漿のTMEM16FおよびmiR‑17‑5pは凝固活性化、炎症、DICスコアと相関した。

臨床的意義

TMEM16FおよびmiR‑17‑5pは播種性血管内凝固（DIC）などの血液凝固異常のリスク層別化バイオマーカーとなり得るとともに、敗血症における抗血栓・抗炎症療法の標的となる可能性がある。NRF2/miR‑17‑5p/TMEM16Fの調節により免疫血栓と臓器障害の抑制が期待される。

限界

• 前臨床のLPSモデルは臨床敗血症の多様性を完全には反映しない可能性がある
• 患者コホートの規模や特性が抄録からは十分に明示されていない

今後の方向性

臨床関連性の高い敗血症モデルおよび早期臨床試験でNRF2/miR‑17‑5p/TMEM16F軸の治療的介入を検証し、DICリスク層別化のためのTMEM16F/miR‑17‑5p測定系を開発する。