HDAC3はSTING/NLRP3経路を介して海馬ミクログリアのパイロトーシスを仲介し、敗血症関連脳症の認知障害に寄与する

概要

CLP誘導敗血症モデルにおいて、ミクログリア特異的操作と選択的HDAC3阻害薬を用い、HDAC3がSTING/NLRP3経路を介してパイロトーシスを活性化し、酸化ストレス・神経機能障害・認知障害を惹起することを示した。RGFP966はこれらを軽減し、HDAC3が治療標的となり得ることを示唆する。

主要発見

• ミクログリアHDAC3はSTING/NLRP3経路を介してパイロトーシスを活性化し、CLP敗血症で酸化ストレスと神経機能障害を増悪させる。
• ミクログリア特異的HDAC3過剰発現は、SAEに特徴的な認知・病理学的障害を再現した。
• 選択的HDAC3阻害薬RGFP966は14日間投与でパイロトーシス、炎症シグナル、認知障害を軽減した。

臨床的意義

前臨床段階だが、ミクログリアHDAC3の標的化は、HDAC3阻害薬やエピジェネティック調整薬による敗血症関連脳症の予防・治療試験の端緒となり得る。特に遅延治療でも有効性が示されれば臨床応用が期待される。

限界

• CLP手術2時間前からの予防的投与であり、臨床への翻訳性を過大評価する可能性がある。
• サンプルサイズや性別構成の記載がなく、ヒトでの検証が未実施。

今後の方向性

侵襲後の遅延HDAC3阻害の検証、ヒト検体でのHDAC3/STING/NLRP3シグナルの確認、初期臨床試験でのターゲット占拠と認知アウトカム評価が必要。