EGFRはCEBPβ依存性PGLYRP1誘導を介して好中球活性化とNETosisを統御する

概要

本機序研究は、好中球EGFRシグナルがMAPK14を介したCEBPβ活性化によりPGLYRP1を誘導し、TREM-1シグナルを増幅してNETosisを駆動することを示した。好中球特異的EGFR欠失はマウス多菌種敗血症でNET、サイトカインストーム、死亡率を低下させ、救済実験は本経路の中核性を裏付けた。

主要発見

• 敗血症患者の好中球でEGFR発現が上昇し、重症度と相関した。
• 好中球特異的EGFR欠失は多菌種敗血症で生存率を改善し、サイトカインストーム、組織障害、NET形成を減少させた。
• EGFRはMAPK14をリクルートしてCEBPβをリン酸化し、その核移行とPGLYRP1転写活性化を促進した。
• PGLYRP1は自己分泌的にTREM-1を介してNET放出を増幅し、正のフィードフォワード炎症ループを形成した。
• 組換えPGLYRP1投与またはCEBPβ過剰発現により、EGFR欠失の保護効果が打ち消された。

臨床的意義

敗血症における好中球主導の免疫病態を抑制するため、EGFR経路または下流のPGLYRP1/TREM-1阻害の治療開発を後押しする。好中球EGFR高発現患者のバイオマーカーに基づく層別化にも資する可能性がある。

限界

• 前臨床マウスモデルはヒト敗血症の多様性を完全には再現しない可能性がある
• 感染環境でのEGFRあるいはPGLYRP1/TREM-1調節の安全性・オフターゲット影響の評価が必要

今後の方向性

多様な敗血症モデルでEGFR・PGLYRP1・TREM-1阻害薬を検証し、好中球EGFR/CEBPβ/PGLYRP1などの予測バイオマーカーによる患者層別化を評価する。