オートファジー駆動性CCL7陽性単球の終末分化プログラムが敗血症におけるCD8陽性T細胞介在性心障害を惹起する

概要

単一細胞・バルクトランスクリプトーム解析により、高オートファジーでCCL7高発現の終末分化単球が同定され、CCR1/CCR2–PI3K–AKT経路を介してCD8陽性T細胞を活性化し、敗血症での心筋障害を惹起することが示された。in vivoでのCCL7中和により心筋障害、酸化ストレス、全身炎症が軽減し、CCL7シグナルが治療標的となり得ることが示唆された。

主要発見

• 高オートファジーかつCCL7高発現のC6単球亜集団が終末分化段階に位置し、ケモカインハブとして機能した。
• CCL7はCCR1/CCR2依存のPI3K–AKT経路を介して自己分泌的なM1極性化とCD8陽性T細胞活性化を促進した。
• in vivoでのCCL7中和は、LPS誘発敗血症における心筋障害、心筋ROS、全身炎症を低減した。

臨床的意義

CCL7/CCR1/CCR2経路阻害薬は敗血症性心筋症の軽減に応用可能性がある。CCL7高発現単球表現型は、リスク層別化や免疫調整療法の効果モニタリング用バイオマーカーとなり得る。

限界

• LPS敗血症モデルはヒト敗血症の不均一性を十分に再現しない可能性
• 臨床介入データがなく、用いた患者データセットの症例数の明確性に欠ける

今後の方向性

多菌種性敗血症（例：CLP）でのCCL7/CCR2遮断の検証と、敗血症性心筋症を対象とした早期臨床試験の実施。患者選択のためのCCL7高発現単球シグネチャー定量法の開発。