好気的解糖はNLRP3のラチル化を介してNLRP3インフラマソーム活性化を促進する

概要

好気的解糖で生じる乳酸はAARS2依存的にNLRP3のK24・K565をラチル化し、ASCのリクルートとインフラマソーム組み立てを高めてパイロトーシスを促進します。乳酸産生の抑制は多菌種性敗血症モデルで炎症反応を低減しました。

主要発見

• 内因性乳酸はASCリクルートを促し、NLRP3インフラマソーム組み立てを促進する。
• NLRP3はAARS2によりK24およびK565でラチル化され、インフラマソーム活性化が増強される。
• in vivoで乳酸産生を抑制すると、多菌種性敗血症における炎症が軽減される。

臨床的意義

過剰なインフラマソーム活性を抑えるため、解糖/LDH阻害やタンパク質ラチル化・AARS2調節薬の検討を後押しします。

限界

• AARS2媒介ラチル化の特異性と創薬可能性はin vivoで未確立。
• 全身的な解糖抑制は重症患者で安全性リスクを伴う可能性がある。

今後の方向性

タンパク質ラチル化やNLRP3–AARS2相互作用の選択的調節薬を開発し、敗血症における代謝介入の治療的ウィンドウを特定する。