脳由来神経栄養因子および由来ドデカペプチドは急性肺障害においてトール様受容体4拮抗薬として機能する。

概要

ALIにおいて上皮由来BDNFは低下し炎症と逆相関した。BDNFはマクロファージTLR4に直接結合して拮抗し、BDNF由来ドデカペプチドは増殖促進作用を伴わずにin vitro/in vivoで抗炎症活性を保持した。これらは敗血症関連肺障害を含む急性炎症性肺疾患の新規治療候補としてBDP-12を示唆する。

主要発見

• ALIで肺上皮のBDNFは低下し、炎症反応と逆相関した。
• BDNF増強は炎症性肺障害を軽減したが、マクロファージ欠損マウスでは効果が消失し、マクロファージ関与が示唆された。
• プロテオミクスによりBDNFの直接結合相手としてマクロファージTLR4が同定され、aa104–115断片が必須であった。
• 合成BDNF由来ドデカペプチド（BDP-12）は、in vitro/in vivoでTLR4拮抗と抗炎症作用を保持し、増殖促進の副作用を示さなかった。

臨床的意義

BDNF由来最小ペプチド（BDP-12）によるTLR4標的化は、敗血症関連急性肺障害や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を含む急性炎症性肺疾患に対する新規抗炎症戦略となり得る。

限界

• 前臨床段階の知見であり、BDP-12のヒトでの検証および薬物動態は不明
• 至適用量、投与経路、長期安全性は未検討

今後の方向性

BDP-12の薬物動態、安全性、有効性を大型動物で評価し、その後、急性炎症性肺疾患および敗血症関連肺障害を対象とした早期臨床試験へ進める。