HDAC1はCD8+T細胞疲弊を促進することで敗血症誘発性免疫抑制を調節する

概要

本研究は、HDAC1が敗血症におけるCD8+T細胞疲弊のエピジェネティックなドライバーであることを示した。HDAC1阻害はT細胞機能を回復させ、AP-1/NFATシグナルを是正し、マウス敗血症モデルで生存率を改善し、介入可能な免疫調整標的であることを示唆する。

主要発見

• 敗血症患者ではCD8+T細胞減少が予後不良と相関し、マウス肺ではscRNA-seqで疲弊CD8+T細胞の増加を認めた。
• 患者CD8+T細胞でHDAC1発現が上昇し、阻害によりPD-1低下とT細胞機能保持が得られた。
• HDAC1阻害はAP-1/NFATバランスを回復させ、疲弊を反転し生存率を改善した。
• HDAC1はNFAT1と直接相互作用し、その核内移行と抑制性分子発現を促進した。

臨床的意義

敗血症患者のT細胞疲弊を反転させる治療候補としてHDAC1阻害薬の可能性を示し、用量・投与タイミング・安全性を検討する橋渡し研究が求められる。

限界

• 有効性は前臨床マウスでの検証にとどまり、ヒト介入データがない
• 敗血症におけるHDAC1阻害のオフターゲット影響と安全性が未確立

今後の方向性

T細胞疲弊の薬力学的指標とバイオマーカー層別化を組み合わせ、HDAC1阻害薬の敗血症における早期臨床試験へ橋渡しする。