DL-エンドペプチダーゼ欠損を伴う腸内細菌叢の未熟化は、抗菌薬使用を早産児の遅発性敗血症に結び付ける

概要

多国籍早産児コホートで、細菌性DL-エンドペプチダーゼ喪失を特徴とする腸内細菌叢成熟遅延が、抗菌薬関連LOSリスクの一部を媒介することが示された。機序的には、同酵素産生プロバイオティクスがMDPを介してNOD2を活性化し、CYLD誘導によりマクロファージ機能を調節して新生仔マウスを保護した。予備的ランダム化試験ではL. reuteriが便中NOD2活性を高めた。

主要発見

• 4,938件の縦断便検体で、腸内細菌叢成熟の遅延が早期抗菌薬関連LOSリスクの3分の1超を説明した。
• 細菌性DL-エンドペプチダーゼ欠損は未熟な腸内細菌叢の指標であり、LOSリスク上昇と相関した。
• DL-エンドペプチダーゼ産生E. faeciumやL. reuteriはMDPを介してNOD2を活性化し、CYLD誘導によりマクロファージ極性化を調節して新生仔マウスを保護した。
• 予備的ランダム化試験でL. reuteriは早産児の便中NOD2活性を増強した。

臨床的意義

新生児集中治療領域では、DL-エンドペプチダーゼ活性を有するプロバイオティクスの選択・開発をLOS予防で優先し、便中NOD2活性を薬力学的バイオマーカーとして活用し得る。腸内細菌叢未熟化を避けるため、抗菌薬投与の慎重化にも資する。

限界

• 予備的RCTは規模が小さく、臨床的LOS転帰ではなくバイオマーカー活性化に焦点が当たっていた。
• 特定菌株と酵素活性の因果性・一般化可能性の検証には大規模な対照臨床試験が必要。

今後の方向性

DL-エンドペプチダーゼ産生プロバイオティクスのLOS発症抑制を評価する十分な検出力を有するRCTを実施し、便中NOD2活性の代替指標としての妥当性を検証、NICUでの菌株選択を支援する迅速アッセイの開発を進める。