DPEP2は敗血症においてマクロファージの代謝再プログラムを介して過剰炎症を抑制する

概要

患者由来の単細胞・バルク転写データとマウスモデルを統合し、DPEP2が敗血症の過剰炎症を負に制御することを示した。EGR1がDpep2転写を抑制し、LTD4分解の低下からエイコサノイド経路がPGE2へ偏倚、NF-κBシグナルが増幅される。単球／マクロファージへのDpep2 mRNAを脂質ナノ粒子で送達すると、炎症と臓器障害が軽減し生存が改善した。

主要発見

• 敗血症患者の単球／マクロファージでDPEP2発現が低下し、重症度・転帰と逆相関を示した。
• EGR1がDpep2転写を抑制し、DPEP2によるLTD4分解が低下してエイコサノイド代謝がPGE2に偏倚し、NF-κBシグナルが増幅した。
• マクロファージ特異的Dpep2欠失は炎症と臓器障害を悪化させ、LNPによるDpep2 mRNA送達は障害を軽減し生存を改善した。

臨床的意義

DPEP2は過剰炎症のバイオマーカーおよび治療標的となり得る。DPEP2のmRNA増強療法やLTD4–PGE2軸の薬理学的制御は早期臨床試験で検討可能である。

限界

• 前臨床マウスモデルに留まり、人での介入データがない
• マイロイド標的LNP mRNAの安全性、用量、オフターゲット影響の検証が必要

今後の方向性

DPEP2を予後／治療バイオマーカーとして前向きコホートで検証し、DPEP2増強やロイコトリエン／プロスタグランジン経路調節薬を第I/II相試験で評価する。