RPSA-OLFM4軸は細菌感染および敗血症に対する好中球遊走を制御する

概要

骨髄系特異的ノックアウトマウス、敗血症患者好中球、救済介入を用いて、RPSAがOLFM4を抑制しRhoA/ROCK1/pMLC2シグナル、MYH9動態、好中球の極性を維持することを同定した。RPSA–OLFM4軸の治療的標的化により好中球遊走が回復し、敗血症モデルマウスの転帰が改善した。

主要発見

• 骨髄系特異的Rpsa欠損は好中球浸潤を低下させ、Streptococcus suis血清型2感染を増悪させた。
• RPSA欠損はOLFM4を上昇させ、RhoA/ROCK1/pMLC2シグナルを抑制し、MYH9を低下させて尾部伸長と極性を破綻させた。
• 敗血症患者の好中球ではRPSA低下とOLFM4上昇がみられ、遊走能低下と相関した。
• RPSA–OLFM4軸の治療的標的化により好中球遊走が回復し、感染・敗血症モデルマウスの転帰が改善した。

臨床的意義

細菌性敗血症で好中球の走化性を高める創薬可能な経路を示し、OLFM4/RPSA発現が好中球遊走障害のバイオマーカー候補となる可能性を示唆する。

限界

• 前臨床モデルはヒト敗血症の不均一性や併存疾患を完全には再現しない可能性がある
• ヒトでの検証は相関に留まり、治療戦略は臨床試験で未検証である

今後の方向性

前向き敗血症コホートでRPSA/OLFM4のバイオマーカー妥当性を検証し、軸を調節する低分子やバイオ医薬の開発・評価を進め、早期臨床試験で安全性・有効性を検討する。