細胞内LRG1はMARCH2をリクルートして内皮VEカドヘリンをユビキチン化・分解し、敗血症性肺障害を惹起する

概要

内皮細胞内LRG1がMARCH2を介してVEカドヘリンのK48連結ポリユビキチン化と分解を促進し、敗血症性急性肺障害のバリア破綻を引き起こすことを解明した。Lrg1欠失やPROTACによる介入でVEカドヘリンが保護され、過剰透過と肺障害が軽減した。LRG1/MARCH2軸が治療標的となり得る。

主要発見

• 敗血症性ALIで内皮細胞内LRG1が増加し、VEカドヘリン分解を促進する。
• LRG1はMARCH2をリクルートしてVEカドヘリンのLys633にK48連結ポリユビキチン化を付加する。
• Lrg1欠失またはPROTAC介入によりVEカドヘリンが温存され、過剰透過と肺障害が軽減された。

臨床的意義

LRG1またはMARCH2との相互作用を標的化することでVEカドヘリンを温存し、敗血症性ALI/急性呼吸窮迫症候群での血管漏出を抑制できる可能性があり、阻害薬やデグレーダーの開発に弾みを付ける。

限界

• 前臨床モデルでの検証に留まり、LRG1–MARCH2–VEカドヘリン軸のヒトでの妥当性は未確立。
• 敗血症環境におけるPROTACのオフターゲット作用や薬物動態は未検討。

今後の方向性

ヒト敗血症コホートでのLRG1/MARCH2経路活性とバイオマーカーの検証、LRG1阻害薬/PROTACの最適化と大型動物での有効性・安全性評価を経て初期臨床試験へ進める。