内皮細胞内LRG1はMARCH2を動員してVEカドヘリンをユビキチン化・分解し、敗血症性肺障害で内皮バリアを破綻させる

概要

本研究は、内皮細胞内LRG1がMARCH2を動員してVEカドヘリンのK48結合型ポリユビキチン化（Lys633）と分解を誘導し、敗血症性ALIでバリア破綻を生じることを示した。Lrg1遺伝子欠損やPROTACによる薬理学的介入により、VEカドヘリンが保持され、内皮透過性と肺障害が軽減した。

主要発見

• 敗血症性ALIで内皮細胞内LRG1が上昇し、MARCH2依存のK48結合型ポリユビキチン化（Lys633）を介してVEカドヘリン分解を促進する。
• VEカドヘリン喪失により接着結合が破綻し、内皮透過性亢進と肺障害が進展する（マウス）。
• Lrg1欠損やPROTAC介入によりVEカドヘリンが保持され、内皮漏出とALIが軽減した。

臨床的意義

LRG1–MARCH2相互作用の阻害やVEカドヘリンのユビキチン化抑制は、敗血症関連ALI/急性呼吸窮迫症候群（ARDS）における内皮バリア安定化に有望である。バイオマーカーによる層別化とPROTACを活用した治療開発を後押しする。

限界

• 前臨床モデルに限られ、ヒト組織での検証や臨床アウトカムの評価がない
• PROTAC戦略のオフターゲット影響やトランスレーショナルな安全性が未検討

今後の方向性

ヒト敗血症組織でのLRG1–MARCH2シグナルの検証、軸を標的とする選択的阻害薬やバイオ医薬の開発、大動物での薬力学・安全性評価を経て早期臨床試験へ進める。