アイランソンはMOF媒介H4K16ラクチル化駆動性炎症を抑制して敗血症性心筋症を軽減する。

概要

本研究は、敗血症性心筋症における乳酸–ヒストンラクチル化軸を解明した。MOFがH4K16ラクチル化を触媒し、CXCL8/CCL2プロモーターに富化して炎症性転写を駆動する。解糖系の薬理学的制御（HK2阻害薬アイランソン）により、マウスで心筋障害が軽減し心機能が改善し、標的化可能なエピジェネティック‐代謝経路を示した。

主要発見

• 乳酸は心筋細胞におけるLPS誘発炎症とアポトーシスを増強する。
• ヒストンH4K16ラクチル化が上昇し、CXCL8およびCCL2プロモーターに富化して炎症性転写を駆動する。
• MOFはH4K16ラクチル化を触媒するラクチルトランスフェラーゼとして機能する。
• HK2阻害薬アイランソンは敗血症マウスで心筋障害を軽減し心機能を改善する。

臨床的意義

解糖系–乳酸–ヒストンラクチル化経路（例：HK2阻害、MOF調節）の標的化は、敗血症性心筋症の補助的治療になり得る。人での安全性、至適用量、心筋特異的標的化の検証が必要である。

限界

• 前臨床モデルはヒト敗血症性心筋症の全表現型を十分に再現しない可能性がある
• アイランソンおよび全身的HK2阻害のオフターゲット作用と安全性評価が必要

今後の方向性

ヒト敗血症心筋でのMOF依存性ラクチル化シグネチャーを検証し、選択的MOF調節薬／HK2阻害薬を大型動物モデルと早期臨床試験で評価する。