S100A9はUSP7依存的なNCOA4安定化を介して敗血症関連急性肺障害におけるフェロトーシスを促進する

概要

本研究は、敗血症下でS100A9–USP7–NCOA4軸がNCOA4を安定化し、フェリチノファジーとフェロトーシスを持続させることを示した。S100A9遺伝子欠損やUSP7阻害（P5091）はCLP敗血症で肺障害を軽減し、患者ではUSP7/NCOA4高発現が28日予後不良と相関した。

主要発見

• S100A9はUSP7をNCOA4にリクルートし、K42およびK181でのK63結合型脱ユビキチン化によりNCOA4を安定化させる。
• 安定化したNCOA4はフェリチノファジー、鉄放出、脂質過酸化、フェロトーシスを肺胞マクロファージで持続させる。
• S100A9欠損またはUSP7阻害剤P5091はフェロトーシスを抑制し、CLP敗血症モデルの肺障害を軽減する。
• 敗血症患者でのUSP7とNCOA4の共発現は28日生存率低下と相関する。

臨床的意義

USP7阻害やS100A9–USP7界面の標的化は、敗血症関連急性肺障害の治療戦略となり得る。USP7/NCOA4発現はリスクバイオマーカーとして活用可能である。

限界

• 前臨床マウスモデルはヒトSALIの不均一性を完全には再現しない可能性がある
• ヒトデータは相関に留まり、敗血症でのUSP7阻害の特異性と安全性は臨床評価が必要

今後の方向性

選択的USP7阻害薬やS100A9–USP7界面阻害薬の創製、大動物モデルでの有効性・安全性検証、敗血症コホートでのUSP7/NCOA4バイオマーカーの前向き評価を行う。