HMGB1標的アプタマーはドメイン特異的拮抗により炎症性疾患を軽減する

概要

HMGB1のBボックスにナノモル親和性を示すDNAアプタマーZH-1aは、細胞外HMGB1を中和し、炎症シグナルを抑制、多菌種性敗血症で生存率を改善した。複数のin vivoモデルで遅発相の全身性炎症と臓器障害も軽減し、HMGB1中和療法の有望性を裏付けた。

主要発見

• HMGB1のBボックスに選択的に結合するDNAアプタマーZH-1a（Kd=2.1 nM）を同定した。
• ZH-1aはマクロファージにおけるHMGB1誘導性のサイトカイン分泌とNF-κB活性化を抑制した。
• in vivoでは遅発相の全身性炎症と多臓器障害を軽減し、多菌種性敗血症で生存率を改善した。

臨床的意義

臨床応用されれば、HMGB1中和アプタマーは抗菌薬・感染源コントロールを補完し、遅発相の有害な炎症を抑制して、初期蘇生後も全身炎症や臓器不全が持続する患者に有益となり得る。

限界

• 前臨床モデルであり、ヒトでの薬物動態・免疫原性・安全性は未解明。
• HMGB1の多機能性や介入タイミングにより治療可能時間枠と一般化可能性が影響を受け得る。

今後の方向性

アプタマーの安定性・送達を最適化し、大動物敗血症モデルで検証する。薬力学・バイオマーカーを確立して患者選択基準を定め、標準治療との併用も含め第I相試験を開始する。