多病因性急性肺障害の統合単一細胞・空間トランスクリプトームアトラスは、病因依存的な好中球運命決定と予後予測可能な好中球-単球／マクロファージ相互作用シグネチャーを明らかにする

概要

本研究は、7種類の急性肺障害モデルから得た180,031個のマウス肺細胞の単一細胞RNAシーケンスを空間トランスクリプトームと統合した。13種類の好中球サブタイプ、病因依存的な分化経路、敗血症死亡と関連する26遺伝子の好中球-単球／マクロファージ相互作用指標、さらに治療介入可能なTHBS1-CD36シグナルを同定した。

主要発見

• 7種類の急性肺障害モデルから得た180,031個のマウス肺細胞を、単一細胞解析と空間トランスクリプトームで統合した。
• 13種類の好中球サブタイプと4つの大分類状態を同定し、敗血症および細菌感染では好中球が未成熟状態に近く維持されることを示した。
• 26遺伝子からなる好中球-単球／マクロファージ相互作用指標は、敗血症死亡の予後予測能を示した。
• CD36ペプチドP(93-110)によるTHBS1-CD36阻害は、生体内で炎症活性化と循環好中球を減少させ、修復性マクロファージ分極を促進した。

臨床的意義

26遺伝子相互作用指標は、将来的に敗血症関連肺障害の分子リスク層別化に利用できる可能性がある。また、THBS1-CD36阻害は治療戦略となり得る。ただし、臨床応用にはヒト組織、前向きコホート、十分な検出力を持つ介入試験での検証が必要である。

限界

• 主要な実験的根拠はマウス急性肺障害モデルに基づいており、ヒト敗血症の生物学的特性を完全には再現しない可能性がある。
• 26遺伝子予後シグネチャーは、独立したヒトコホートでの外部検証が必要である。
• 治療実験では、患者における投与量、安全性、有効性は確立されていない。

今後の方向性

今後は、ヒト敗血症関連急性肺障害で好中球状態と相互作用指標を検証し、臨床実装可能な測定法を開発するとともに、THBS1-CD36阻害が臓器予後を改善するか、治療適期と安全性を明らかにする必要がある。