急性肺障害における炎症に対するシロスタゾールの防護効果と炎症性シグナル伝達のin silico分子モデリング研究：リポジショニング研究

概要

LPS誘発ラットALIモデルにおいて、シロスタゾールはin silicoで複数の炎症関連タンパク質に結合し、in vivoで酸化ストレス、サイトカイン（IL-6、TNF-α）、KL-6、LDH、MPO、CRP、NO、肺水腫、血管漏出、炎症細胞動員を低減しました。TNF-α、NF-κB、TLR4、JAK/STAT3のmRNA発現を抑制し、総肺容量を改善し、ALI/ARDSへのリポジショニングを支持します。

主要発見

• in silicoドッキングで、シロスタゾールはPDK1、RAC1、PTK6、KDR/VEGFR2、EGFR、エンドセリン-1、カスパーゼ3、TNF-α、NF-κB1/BTK、TLR/IRAK4の計10標的に既知阻害薬に匹敵する親和性で結合すると予測された。
• in vivoでは、LPS誘発ALIにおいて酸化ストレス、肺水腫、血管漏出、炎症性メディエーター（IL-6、TNF-α、NO、CRP、LDH、MPO、KL-6）を低減し、炎症細胞のリクルートを抑制した。
• TNF-α、NF-κB、TLR4、JAK/STAT3のmRNA発現を低下させ、ラットの総肺容量を改善した。

臨床的意義

前臨床段階ではあるものの、シロスタゾールをALI/ARDSの補助的抗炎症療法として検討する根拠となります。出血リスクと用量設計に配慮しつつ、有効性・安全性・対象患者選択を検証する臨床試験が必要です。

限界

• 前臨床の単一種LPSモデルであり、人における有効性・安全性は不明
• サンプルサイズ、ランダム化/ブラインド、用量反応の詳細は抄録に記載がなく、ドッキングは標的エンゲージメントの証明にはならない

今後の方向性

複数のALI/ARDSモデル（人工呼吸器誘発、胃酸誤嚥など）での再現性検証、用量反応・薬物動態の確立、出血リスクの評価を行い、安全性と予備的有効性を確認する第1/2相試験へ進める。