蛋白質チロシンホスファターゼ4A3阻害薬KVX-053はSARS-CoV-2スパイクS1誘発急性肺障害をマウスで改善する

概要

SARS-CoV-2スパイクS1誘発ALIのK18-hACE2マウスモデルで、選択的アロステリックPTP4A3阻害薬KVX-053は炎症、血管漏出、構造的損傷、肺機能障害を軽減した。COVID-19関連ALI/ARDSにおけるPTP4A3の治療標的性を初めて示した。

主要発見

• K18-hACE2マウスへのスパイクS1投与で、肺・全身炎症、肺胞漏出、サイトカイン過剰、構造的損傷、機能障害が惹起。
• 選択的アロステリックPTP4A3阻害薬KVX-053がこれらの障害表現型を改善。
• SARS-CoV-2媒介ALIの病態にPTP4A3が関与する初の証拠を示した。

臨床的意義

PTP4A3阻害は、宿主側の血管漏出と炎症を抑制して抗ウイルス薬を補完しうるため、ウイルス性ARDSに対する宿主標的の補助的治療戦略となり得る。

限界

• スパイクS1蛋白の投与モデルは完全なウイルス感染動態を再現しない。
• 生存、用量反応、薬物動態に関するデータが抄録に記載されていない。

今後の方向性

生ウイルス感染モデルや多様なARDS病因での検証、PK/PDと安全性の確立、肺内皮・上皮におけるPTP4A3シグナルの解剖、抗ウイルス薬との併用可能性の検討が必要。