年 ARDS研究年次分析

毛細血管・間質・肺胞を連成した初の流体モデルで、間質圧および浮腫発症を予測する臨界毛細血管圧の閉形式を導出。膜せん断応力とクリアランス経路を定量化し、浮腫動態の鍵として上皮性再吸収の重要性を示した。

重要性: 血管—肺胞動態を臨床閾値に結び付け、人工呼吸・PEEP最適化のための定量的かつ検証可能な生物物理学的基盤を提供する。

臨床的意義: 臨界圧を超えないPEEP戦略のベッドサイド検証を可能にし、上皮性液体クリアランス増強の目標設定を支援する。

今後の研究への示唆: 前向きICUコホートでモデルパラメータを較正し、EITや軌跡フェノタイプと統合して適応的換気試験を設計する。

マウスおよびヒトデータにより、酸化リン脂質がAKTを抑制し、メチオニン代謝とEZH2活性を高めてIL-10をエピジェネティックに抑制し、炎症を増幅する脂質–エピジェネティック軸が示された。oxPLやEZH2を標的化すると、病原体量を変えずに異常炎症が軽減した。

重要性: 薬剤介入可能で、oxPL/EZH2/IL‑10など明確なバイオマーカー候補を持つ脂質–エピジェネティック回路により、過炎症制御の枠組みを再定義する。

臨床的意義: トランスレーショナル指標を組み込んだ、EZH2調節薬やoxPL中和療法のバイオマーカー主導・初期試験をARDS/敗血症で支持する。

今後の研究への示唆: ARDSコホートでoxPL/EZH2/IL‑10パネルを検証し、エンリッチした早期試験でEZH2調節薬やoxPL中和薬を評価する。

放射線レポートと臨床ノートに解釈可能なNLP/ML分類器を適用してベルリン定義を運用化し、高感度でARDSを同定して記載率を大きく上回った。EHR統合に適した外部検証済みのパイプラインである。

重要性: オープンソースでスケーラブルなツールによりARDSの過少認識に直接対処し、スクリーニング・安全監視・試験組入れの様式を変革する。

臨床的意義: 医療機関に組み込み、肺保護バンドル・腹臥位・専門コンサルトを自動トリガーし、アラート負荷と転帰を前向きに評価する。

今後の研究への示唆: 患者転帰・アラート疲労・試験スクリーニング効率を測定する多施設プラグマティック試験を実施し、軌跡を考慮したフェノタイピングへ拡張する。

MOTS‑cはMYH9依存性に核内移行してARE配列を持つ抗酸化遺伝子を活性化し、ラット肺虚血再灌流障害で傷害と死亡を低減。CPB後24時間以内のΔMOTS‑cはARDSを高精度に予測（AUC 0.885）。

重要性: ミトコンドリアシグナルを治療戦略と高性能な周術期バイオマーカーに橋渡しした。

臨床的意義: ΔMOTS‑cによる周術期ARDSリスク層別化を支持し、MOTS‑c類縁体の予防的早期試験を促す。

今後の研究への示唆: ΔMOTS‑cの多施設検証を拡大し、酸化ストレス指標を伴う安全性/PK試験へMOTS‑c類縁体を進める。

マウス肺傷害で、好塩基球由来IL-4の好中球へのシグナルが寛解に必須であり、抗アポトーシス・炎症性プログラムを抑制することが、遺伝学的操作と単一細胞RNA-seqで因果的に示された。

重要性: 細胞レベルの寛解促進回路を確立し、単純な抗炎症を超える治療戦略を拡張する。

臨床的意義: IL‑4経路の調節や好塩基球関連バイオマーカーによる層別化を伴うARDS免疫療法の検討を後押しする。

今後の研究への示唆: IL‑4軸調節薬と好塩基球/好中球バイオマーカーパネルを開発し、エンリッチした初期試験で寛解促進補助療法を評価する。

ラクトライオーム／プロテオームとCut&Tagを統合し、解糖亢進に伴うヒストンH3K14乳酸化がTFRC/SLC40A1プロモーターを介して内皮フェロトーシスへつながることを示し、敗血症性ARDSの肺血管障害に代謝を結び付けた。

重要性: ARDSにおける内皮保護とフェロトーシス抑制に向けた介入可能なエピジェネティック–代謝軸を提示する。

臨床的意義: 肺内皮を標的とする解糖阻害薬、乳酸化調節薬、フェロトーシス阻害薬の検討を支持する。

今後の研究への示唆: H3K14乳酸化のバイオマーカー性を評価し、内皮標的のフェロトーシス調節薬を早期試験で検討する。

ウイルスnsp2がIKKβをリクルートし、NLRP3を分散化トランスゴルジネットワークへ輸送してASC重合とインフラマソーム活性化を促す機序を示し、複数ウイルスでの保存性から創薬可能な宿主経路を提唱する。

重要性: ウイルス性肺炎やARDSに直結する保存的な宿主輸送軸（IKKβ→NLRP3）を同定した。

臨床的意義: IKKβ/NLRP3調節薬や輸送阻害薬の開発と、ARDSヒト検体での検証を後押しする。

今後の研究への示唆: IKKβ–NLRP3輸送阻害薬をスクリーニングし、生ウイルス肺障害モデルで評価。ARDS検体での経路活性を検証する。

GEn‑1124はp38触媒阻害なしに活性化p38α:MK2複合体を不安定化し、肺内皮バリアを安定化、マウスALIおよびインフルエンザモデルで生存率を改善した。

重要性: 機序的に新規な宿主指向低分子であり、複数ALIモデルで生存改善を示して内皮保護療法への翻訳可能性を示した。

臨床的意義: ヒトで安全性が担保されれば、肺保護換気の補助として血管漏出やVILIを低減し得る。ターゲットエンゲージメント指標が不可欠となる。

今後の研究への示唆: 内皮漏出バイオマーカーを伴うFirst‑in‑Human試験へ進み、機械的パワー最小化の換気戦略との併用を検討する。

6件のRCT個別患者データと大規模コホートを横断し、臨床分類器が30日間の表現型推移を追跡。高炎症型と低炎症型でステロイド効果が逆方向であることを示し、Day3などの再評価の必要性を強調した。

重要性: 日常データで動的フェノタイピングを運用化し、表現型適合のステロイド療法と試験層別化の実務的指針を提供する。

臨床的意義: 早期評価とDay3再評価を行い、持続する高炎症型ではステロイドを支持、低炎症型では回避・減量を検討（前向き検証を前提）。

今後の研究への示唆: 表現型適合ステロイドの前向き試験を行い、再評価時点を組み込んだ適応的プロトコールを設計する。

訓練および外部検証コホートを横断し、初期のPaO2/FiO2軌跡3群が予後やPEEP反応性の予測でベルリン分類を上回り、臨床実装可能な動的フェノタイプを提示した。

重要性: 換気および試験設計を導く動的軌跡により、静的重症度ラベルを代替する。

臨床的意義: 72時間の酸素化軌跡を初期評価に取り入れ、PEEPの最適化や適応的組入れに反映する。

今後の研究への示唆: 適応的換気試験で軌跡をEITや機械的パワー目標と組み合わせる。

複数コホートの非監督クラスタリングにより、死亡、炎症、マイクロバイオーム特性、抗菌薬反応性の差と関連する2つの堅牢なHAPサブフェノタイプを同定し、運用可能な簡易分類器を提示した。

重要性: ARDS診療経路にも関連する予後・予測的エンリッチメントを可能にする、外部検証済みで臨床実装可能なフェノタイプを提供した。

臨床的意義: 簡易分類器を用いて高リスク同定・監視強化を行い、抗菌薬や宿主指向治療のフェノタイプ層別化試験を設計する。

今後の研究への示唆: ICUワークフローや適応的試験にサブフェノタイプ分類器を組み込み、予測的エンリッチのためにバイオマーカーパネルを統合する。